達菲VS甲型H1N1流感病毒
2018-07-02T09:27:05

科學界擔心新病毒會出現抗達菲的情況。但是現在暴發的甲型H1N1流感要想“變得”抗達菲,那么病毒必須發生兩件事情。第一,病毒必須經歷一次變異,或者與已經抗達菲的病毒共享遺傳信息。第二,病毒并不因獲得了變異而降低毒性。

2008年12月,CDC報告說,在剛剛開始的2008-2009流感季節里,幾乎所有的甲型H1N1病例都抗達菲。也就是在三年之前,科學家們還廣泛相信,名為“奧司他韋”的藥物是對抗甲型H1N1流感的利器。這種藥物在臨床上所向披靡,病毒出現抗藥性的情況非常罕見,只有0.32%的成人和4.1%的兒童患者出現抗藥性。當時,高達92.3%的甲型H3N2流感病例對另一類抗流感病毒藥出現抗藥性,而科學家們認為流感病毒不太可能進化出如此之高的對奧司他韋的抗藥性。奧司他韋的商品名在中國大陸被翻譯為“達菲”。

他們錯了。在接下來的幾個流感季節里,甲型H1N1病毒對達菲出現抗藥性的比例迅速增高。美國疾病預防與控制中心(CDC)流感部的尼拉·達倫(Nila Dharan)及其合作者發現,在2007-2008流感季節里,美國有12.3%的甲型H1N1病例出現抗達菲。而到了2008年12月,美國疾控中心報告說,在剛剛開始的2008-2009流感季節里,幾乎所有的甲型H1N1病例都抗達菲。達倫等人對這一問題進行了更加深入的調查,得出的結論是,2008年9月到2009年2月之間,美國98.5%的甲型H1N1病例抗達菲。

幸運的是,接下來在北美出現并呈現席卷全球之勢的甲型H1N1新毒株顯示出對達菲敏感。達菲是一種神經氨酸酶抑制劑,能夠抑制新生的流感病毒離開宿主細胞,從而控制病毒在人體內的傳播,起到治療流感的作用。但科學家們并沒有放松警惕,他們在考慮假如在流感大流行中甲型H1N1病毒廣泛出現抗達菲的話我們該怎么辦。

“毫無疑問,在與流感無休止的斗爭過程中,新的意外在等著我們,只有一件事是確定的——微生物將繼續進化?!泵攔鷚窖г旱拇笪饋の濾雇鋅耍―avid Weinstock)博士及其同事在《美國醫學會雜志》(JAMA)近期的一篇社論中寫道。

抗達菲的憂慮

“與所有其他人一樣,我擔心新病毒會出現抗達菲的情況?!蔽濾雇鋅碩閱戲街苣┘欽咚?。但他同時表示,病毒獲取抗藥性的過程是十分復雜的。

在今年發表的研究中,荷蘭萊頓大學醫學院的一組研究人員發現,變異后具有抗藥性的流感病毒最容易在住院的病人之間傳播。盡管研究的樣本量很小,只是針對荷蘭一所校醫院2009年2月的幾例病人,但研究人員相信這些病人是在住院期間被感染抗達菲的流感病毒的。同時還有五名醫院護工出現了流感樣癥狀,但由于他們的流感檢測樣本未被提取,因而無法確認他們是否在病毒的傳播中起到作用。

使甲型H1N1病毒出現對達菲的抗藥性的是一種編號H274Y的基因,攜帶這種基因的變異病毒最早在2008年1月被觀察到。一般認為,這種變異的病毒雖然能夠抗達菲,但其毒性會大大降低。荷蘭的研究人員則表示,他們所研究的甲型H1N1病例帶有典型的流感癥狀和病毒性肺炎,這暗示,變異后的流感病毒保持了相當高的傳染性和致病性。

從2007年9月30日到2008年5月17日,美國共有45個州檢測了1155例甲型H1N1病毒,其中來自24個州的142例(12.3%)被發現抗達菲。達倫等人研究了其中的一些病例,發現患者的年齡中值是19歲。他們在人口統計學、基本病癥和臨床表現方面與不抗達菲的患者沒有明顯差異。

作為對比,在2008年9月28日到2009年2月19日期間,達倫等人發現,268例患者中有264例(98.5%)抗達菲?!霸?008-2009流感季節中,抗達菲的甲型H1N1病毒將會繼續傳播,而且流行程度更高?!貝锫?月份表示。

溫斯托克說,現在暴發的甲型H1N1流感要想“變得”抗達菲,那么病毒必須發生兩件事情。第一,病毒必須經歷一次變異,或者與已經抗達菲的病毒共享遺傳信息。第二,病毒并不因獲得了變異而降低毒性?!拔頤悄殼懊揮兇愎壞男畔⑴卸險獯蔚牧鞲斜淶每勾鋟?,并且仍然能生存和傳播的可能性究竟有多大?!蔽濾雇鋅吮硎?。

抗藥性從何而來

在許多人的知識中,微生物抗藥性的出現與藥物的濫用密切相關,比方說抗生素的濫用造成了細菌的耐藥性越來越強,曾經“神奇”的抗生素則顯得越來越無力。人類發明的藥物與不斷作出適應的微生物之間發生此消彼長的拉鋸戰——這種對抗藥性來源的解釋幾乎成為一條“常識”?!睹攔窖Щ嵩又盡吩?006年的一篇社論中曾指出:“傳染病實踐中得到的一條原理是,不恰當地使用抗傳染藥總是導致抗藥性?!泵攔鶇笱Ч參郎г旱穆砜恕だ賬計媯∕arcLipsitch)教授及其同事在2007年做過一項計算機模擬。他們首先建立了一個模仿流感大流行的數學模型,然后向計算機中輸入一些假設。這些假設包括流感由一個人傳向另一個人的傳播率,多大比例的人會接受抗病毒藥以預防和治療流感,藥物的有效性,以及人群中有多大比例可能出現抗藥性。

他們的模擬得出了三個主要結論。其中最引人注意的是,這項模擬預測,流感大流行中如果廣泛使用達菲這樣的抗病毒藥,將會迅速使具有抗藥性的病毒傳播開來,即便最初只有非常少部分的病毒具有抗藥性。另兩條結論則指出,即使具備抗藥性的病毒廣泛傳播,達菲仍然能對控制流感起到重要作用;非藥物的干預,比如社會隔離和關閉學校,能夠進一步減少病例,但使用這些手段后由具抗藥性病毒引發的病例的比例會更高。

然而,在實際的情況中,卻沒有任何證據支持達菲的使用會造成病毒抗藥性增強,以上的“常識”受到了數據的挑戰。在2007-2008流感季節,加拿大有26%的病例抗達菲,這個比例在歐洲是25%,在香港是12%,而最高的是挪威,達到了67.3%??善婀值氖?,在挪威,達菲是處方藥,而且用得很少。但是在日本,只有3%的病例出現抗達菲,而這是一個達菲使用率最高的國家。達倫等人的研究也得到了與以上數據一致的結論,即美國2007-2008流感季節中傳播的抗達菲的流感毒株的出現與達菲的使用無關。

溫斯托克及其同事嘗試用甲型H3N2流感的傳播和抗藥性情況來理解甲型H1N1抗藥性的來源。有一個模型認為,大流行中的病毒在全球范圍傳播,而不是滯留在一個區域并在當地進化?!笆導噬?,時間上相互疊合的H3N2流行在東亞和東南亞構成一個連續的網絡?!蔽濾雇鋅說熱嗽謁塹奈惱輪行吹?,病毒通常從這里首先傳到大洋洲、北美和歐洲,稍后是南美洲,但傳出去的病毒再傳回東亞和東南亞則是不常見的。所以,H3N2病毒一旦離開了東亞和東南亞,它們就不再為病毒的長期進化作出貢獻。他們所提到的這個傳播模式最早發表在2008年的美國《科學》雜志上。溫斯托克等人由此推論,如果H1N1病毒也是以相同的模式傳播,那么在東亞和東南亞之外廣泛使用達菲便不會引起抗達菲毒株廣泛傳播。

由于溫斯托克等人的文章發表于今年3月份,所以他們所說的H1N1病毒并非當下流行的新型毒株。盡管新型毒株的確切源頭無法確定,但它們看上去最有可能來自北美。

對付抗藥性

“幸運的是,最常造成病毒抗達菲的基因H274Y并不會造成病毒抗瑞沙(zanamivir)。因此,即便流感發展出了抗藥性,它仍然很可能是對瑞沙敏感的?!蔽濾雇鋅私障蚰戲街苣┘欽弒硎?。瑞沙是除達菲之外的另一種神經氨酸酶抑制劑。

利普思奇與香港大學的約瑟·吳(Joseph T. Wu)等人在他們的一項最新的計算機模擬中提出了對付抗達菲毒株的策略。他們認為,如果儲備一小部分(1%的人口覆蓋率)補充藥物會大大降低病毒抗藥性。這種情況下有兩種有效策略:其一,在兩種藥物都具備的情況下,病人從一開始就以兩種藥物合并治療;其二,病人首先以補充藥物治療,直到這種藥用盡,然后開始用主要的儲備藥做治療。

雖然研究人員在他們的論文中用字母A代表了主要儲備藥,字母B代表了補充儲備藥,但利普思奇告訴南方周末記者,他們的這篇論文就是與當下的新型流感相關的。其中A代表的是達菲,B代表的是瑞沙。

“在這個設定中,合并治療的方案還不是一種選擇,因為缺乏證實其安全性的數據。不過如果完成了相應的研究,那這種情況也許是能改變的?!崩賬計嫠?,“因此,相繼方案(即前述的后一種方案)應該更為合適?!?/P>

他同時指出,有一個問題是,不是所有人都能用瑞沙,而且不適用者沒有特定的年齡分布或是特定的基本身體狀況。

在一些研究人員想方設法用現有的藥物應對甲型H1N1病毒可能出現的抗藥性的同時,還有一些研究人員在另辟蹊徑。目前的抗流感病毒藥物除了神經氨酸酶抑制劑,還有一類是金剛烷胺。它們對付的都是構成流感病毒的“N”(神經氨酸酶),而目前市場上沒有任何一種藥物是對付“H”(血凝素)的?!叭綣℉1N1)病毒發生了大的變異,現有的藥物都可能是無效的,因為它們僅僅針對神經氨酸酶?!泵攔姿估綻砉ぱг旱穆薏亍ち止攏≧obert Linhardt)教授表示。他與合作者正在開發一種“兩頭堵”的藥物。

“通過瞄準病毒的兩個部分,即H和N,我們將能夠既干預病毒最初對細胞的附著,也能干預被感染細胞中新發育的病毒被釋放出來?!繃止濾?。

他同時表示,他們目前還處于研發藥物的最初階段,離發明出新藥還有幾步距離,但他們已經看到了令人憧憬的初步結果。他們的研究論文將發表在6月份出版的《歐洲有機化學》(European Journal of Organic Chemistry)上。

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